Em 1281, quando Serpa e todas as terras da Margem Esquerda do Guadiana estavam ainda sob domínio de Castela, Afonso X estabeleceu a demarcação do concelho, para melhor se povoar, e atribuiu-lhe o primeiro foral, o de Sevilha. Ao fim de um século de peripécias militares e diplomáticas, com a Reconquista cristã do Alentejo, Serpa recebe de D. Dinis, em 1295, nova carta de foral. Na centúria de Quinhentos Serpa apresentava-se, como uma das mais importantes vilas do Alentejo e do próprio reino, cujo desenvolvimento assentava na agricultura dos cereais e do gado mas também no artesanato poderoso, voltado para o comércio, e numa aliança muito estreita com o rei. No século seguinte, Serpa quase duplica a sua população, o que está de acordo com a evolução geral do país. De facto, nos séculos XVI e XVII, as terras de fronteira, o interior, estão muito longe da desertificação pois a fronteira não trava ainda as ligações entre Portugal e Espanha.
Em 1674, o príncipe regente, futuro rei D. Pedro II, confere à vila o título e os privilégios de "Vila Notável", justificados pelo número de moradores – mais de mil e quinhentos -, pela nobreza das gentes, saindo dela muitos homens insignes, tanto nas letras como nas armas, e pela posição militar estratégica que ocupava, junto à linha de fronteira, em ocasiões de guerra. Esta última situação, aliás, fez com que o concelho fosse particularmente afectado pela insegurança e as destruições provocadas progressivamente pelas guerras da Restauração de 1640/48, a guerra da Sucessão de Espanha, entre 1703 e 1713, e as invasões napoleónicas, em 1801 e 1814.
Em meados do século XVIII, o concelho perde preponderância militar e, ao contrário do resto do país, a sua população não aumenta, talvez pelas inúmeras situações de crise registadas devido a maus anos agrícolas. No final da centúria de Setecentos o concelho está mais próximo do século XVII do que do século XIX. O antigo regime económico mantém-se e com ele as desigualdades sociais. As terras férteis do concelho estão nas mãos dos grandes proprietários, que controlam a vida municipal, e constitui-se uma massa crescente de camponeses sujeitos a crises cíclicas de trabalho e a uma situação de subsistência miserável.No dealbar do Século das Luzes, o país, em geral, e Serpa e a sua região, em particular, estão muito longe da "Luz" que tanto referem os homens desse tempo. Ironicamente, um deles, o Abade Correia da Serra, nasceu em Serpa, em 1751.
Nos séculos seguintes ter-se-á verificado uma concentração cada vez maior das propriedades nas mãos dos grandes senhores, que, salvo raras exceções, aplicam os seus lucros fora da região.
Durante a segunda metade do século XIX, a multiplicação dos desbravamentos, não só das terras boas mas também das terras improdutivas, a que chamavam galegas, e depois, nos anos 30 e 40 do século XX, a célebre Campanha do Trigo, que estendeu a sua cultura mesmo às vastas regiões de xisto, tiveram consequências desastrosas.
Desequilibraram o frágil sistema produtivo baseado na complementaridade da pecuária com as atividades recoletoras e com o cultivo intenso das hortas e não resolveram o problema de uma economia que servia os interesses de quem vivia fora do Alentejo. Talvez resida aqui a verdadeira dimensão do isolamento que afecta a região.